生物医药

发布时间:2016-10-28|阅读次数:15

 

植物生产调节剂植物龙的合成工艺

技术简介

植物龙亦称植物生长调节物质,指从外部施加给植物,只要很微量就能调节、改变植物生长发育的化学试剂。除了植物激素从外部施加给植物作为生长调节剂外,更多的植物生长调节剂,是植物体内并不存在的人工合成有机物,主要有,一是植物激素类似物,例如与生长素有类似生理效能的吲哚丁酸、萘乙酸、24-D 等,与细胞分裂素有类似生理效能的激动素和6-苄基氨基嘌呤等。二是生长延缓剂,有延缓生长作用,降低茎的伸长而不完全停止茎端分生组织的细胞分裂和侧芽的生长,其作用能被赤霉素恢复,例如矮壮索(CCC)、丁酰肼(B9)、调节安等。三是生长抑制剂,也有延缓生长的效果,但与生长延缓剂不同,它们主要干扰顶端的细胞分裂,使茎伸长停顿和顶端优势的破坏,其作用不能被赤霉素恢复,例如青鲜素(MH)等。另外,由于除草剂大都是人工合成的生长调节剂,因此,有人把除草剂也作为一大类生长调节剂。植物生长调节剂,在农业生产上,可分别用在促进或抑制植物的营养生长,促进或抑制种子、块根、块茎的发芽,防止或促进器官的脱落,促进生根、座果和果实发育,控制性别分化、诱导和调节开花,催熟或延迟成熟和衰老,以及杀死田间杂草等方面。植物龙是一种用于蔬菜的植物生长调节剂,可有效地使蔬菜增产。主要用于阔叶蔬菜(如白菜等)。采用简单催化剂,使产品成本比市场上同类产品降低30%以上。应用在蔬菜种植。植物龙是一种在日本得到广泛推广的植物生长调节剂。使用范围广,用量大。我国正大面积推广。适合中小型企业投资,设备投资额10 万以下。按每年12 吨的产量计算,每吨成本为8 /吨,售价15 /吨,利润为80万余元。

合作方式包括技术转让和实施交钥匙工程。

盐酸兰地洛尔的开发

技术简介

国内外技术发展现状与趋势:日本小野药品工业公司(Ono)开发的手术时心动过速性心律失常(心房纤维性颤动、心房扑动及窦性心动过速)治疗药Onoact (兰地洛尔,landiololhydrochloride)注射剂于7 5 日获得厚生省核准函,2002 9 月在日本首次上市。国内无该药的相关专利及行政保护,开发该品不存在知识产权问题。盐酸兰地洛尔与同类药艾司洛尔相比,具有以下优势:1、心脏选择性更高:体外研究显示,兰地洛尔的β1/β2 值为255,艾司洛尔为33,心脏选择性约为艾司洛尔的8 倍;2、起效更迅速:Junichi 等人的实验表明,静脉注射3mg/kg 剂量的兰地洛尔在30 秒内可产生减缓心率作用,而5mg/kg的艾司洛尔在2 分钟内才能起效;3、作用时间更短:兰地洛尔减缓心率作用的持续时间为4 分钟左右,而艾司洛尔约为9 分钟;4、副作用更小:资料显示,艾司洛尔最主要的不良反应为是低血压,注射时低血压发生率为63%,停止用药后持续低血压发生率为80%。而兰地洛尔不良反应发生率为15.6%,低血压的发生率为11.7%,较艾司洛尔更为安全。艾司洛尔是临床上使用的第一个超短效、选择性的第二代β1-受体阻滞剂。盐酸兰地洛尔则是在艾司洛尔基础上进行结构改进而获得的新化合物。无论是从疗效还是安全性来说,兰地洛尔均比艾司洛尔更具优势,可作为艾司洛尔的换代产品。技术的特色和创新突破点:本技术提供一种盐酸兰地洛尔的优化工艺。技术改造包括:环氧氯丙烷取代3--1, 2 丙二醇;产物1 替代原料Ⅱ制2;羰基二咪唑替代原料IV 等关键技术。新方法降低了合成成本,利于工业化生产。本技术提供并完成整体工艺和操作相对简单、产物收率高、生产成本低的盐酸兰地洛尔的实验室公斤级优化及实验级工业合成的中试方应用范围生物医药。

盐酸兰地洛尔从疗效和安全性来说比艾司洛尔更具竞争优势,可作为艾司洛尔的换代产品;本品心脏选择性更高,起效更迅速,作用时间更短,副作用更小,因此该项目的产业化将会给企业带来丰厚的利润。

富硒酵母发酵工艺

技术简介

北京化工大学的富硒酵母生产技术,预计投产后将年生产富硒酵母500吨;进一步开发后还将生产水溶性酵母多糖、羧甲基葡聚糖等产品,希望寻求进行更深层次的合作。已在实验室进行连续35~30升发酵小试的工艺研究与优化,以及相应的分离工艺。经过培训后,使合作企业技术人员能够熟练掌握有关的菌种培养和发酵、后提取技术。并且能够重复出上述结果。小试指标如下:发酵周期小于48小时,酵母硒含量大于2000ppm,酵母细胞干重大于60 g/L

酵母菌,人类直接食用量最大的一种微生物。酵母菌体含有丰富的蛋白质、脂肪、糖分和B族维生素等,以及酶、辅酶、核糖核酸、甾醇和一些新陈代谢的中间产物。硒是人体所必需的微量元素,有很重要的生理功能,与人类的健康密切相关。硒能够预防和抑制肿瘤、抗衰老、维持心血管系统的正常功能,预防动脉硬化和冠心病的出现。缺硒会导致克山病和大骨结病,还会诱发白内障、肝病和胰腺病等等。富硒酵母可作为补硒保健食品和药品的原料、营养强化食品中硒营养素强化的原料、其他需要强化硒营养素的产品等。

本技术通过对硒元素来源进行大量试验研究,采用含有硒元素的盐类和碳质页岩硒矿石为硒的原材料,从而有效利用硒矿石转化为有机硒,安全生产,制备富硒酵母。富硒酵母是将酵母菌在富硒培养基中培养所得,富硒培养基中的硒元素来源为硒矿石。

与现有技术相比,本发明涉及的富硒酵母制备方法具有如下优点和显著进步:

1)采用成分相对稳定的硒矿石作为硒元素的来源,拓宽了用于酵母富硒的硒源材料,有利于硒矿资源的充分利用。

2)采用磷酸盐作为去除重金属元素的沉降剂,比蛋白质廉价,比硫化氢安全、方便。

3)有机硒转化率高,所得富硒酵母的含硒量为180-260μg/Kg

天然活性成分的生物合成及高效分离

技术简介

癌症、冠心病、糖尿病等疾病严重威胁人类健康。世界卫生组织的2008最致命疾病分析报告,到2010年,癌症将取代心脏病成为最大杀手。到2030年,每年的癌症新发病患者将达到2700万,死亡达1700万。与激素代谢相关的癌症乳腺癌、前列腺癌发病率逐年增加。世界卫生组织1990年公布的资料:美国总死亡人数中,有24.7%死于冠心病。1995年,全球1.35亿糖尿病患者;而到2025年,这个数字将会达到3亿;中国目前有4000万。

而日常生活中,某些常见食品中有效成分疾病的预防及治疗有显著的作用。例如:西洋芜荽、甘草和甘橘类水果中所含的香豆素是天然的“血液稀薄剂”,可预防血栓;十字花科蔬菜:吲哚(莱菔硫烷)可阻碍雌激素引发肿瘤生长的效用,预防乳腺癌;樱桃、葡萄及草莓内的鞣花酸可以使致癌物失去作用;五谷中的植酸可以使促进肿瘤生长的类固醇化合物失去作用;苹果和葡萄柚中的可溶性纤维――果胶有助于降低于胆固醇并预防糖尿病;黄豆类食物中所含有的大豆异黄酮,能够阻止肿瘤附近长出新的微血管。2010年美国保健品及健康食品市场总销售额达800亿美元。其中,植物来源的天然保健品约占80%的市场份额。我国植物提取物行业年出口近百亿元,健康产业产品可达万亿元(中粮数据)。

针对天然活性成分原料含量低,产品质量要求高的问题,该课题组采取生物合成、高效分离、工程化研究的策略,高效提取或合成天然活性成分。

1)鞣花酸

鞣花酸具有抗癌、抗突变、抗HIV、抗氧化性能,在美国抗癌物质排行榜上名列第二。鞣花酸的传统制备方法是先从动物的虫瘿中提取五倍子单宁,然后再用氧化法制得鞣花酸。得到的产品纯度低,外观为灰色。

石榴是国内重点发展的水果之一,目前尚未见有以石榴皮为原料制备高纯度鞣花酸的报道。石榴皮中所含有的安石榴甙具有强抗氧化性和抗癌等作用,在医疗、保健、功能性食品和化妆品领域都有很大的发展空间。

该课题组采用酶转化法,优化发酵条件及酶诱导条件,将从石榴皮中提取的安石榴甙利用单宁酶发酵,得到鞣花酸,市场潜力巨大。

2)莱菔硫烷

莱菔硫烷(Glucoraphanin)就是众多异硫氰酸酯中的一种,而且是目前公认的防癌和抗癌效果最好的天然产物之一。莱菔硫烷主要存在青花菜种子中,含量很低,且青花菜种子产量低,价格昂贵。

该课题组发明了一种以芸苔属蔬菜为原料制备莱菔硫烷的方法。原料经粉碎后,在特定pH值下水解,水解后除去蛋白质,采用大孔吸附树脂吸附,乙醇水溶液洗脱,从而有效地提高莱菔硫烷的含量。莱菔硫烷工业生产线纯度95%, 已出口美国。

34-羟基香豆素

4-羟基香豆素(4-Hydroxycoumarin, 4-HC)  是合成华法林(Warfarin)等抗凝血药的前体。目前,4-羟基香豆素通过化学合成方法生产,具有不可持续及污染环境等缺点。

该课题组采用“上游原核生物水杨酸合成途径,下游水杨酸到4-HC的人工途径”的方法,首次实现了植物次级代谢产物4-羟基香豆素的生物合成。并通过平衡基因表达进一步提高了4-羟基香豆素的产量,具有工业应用潜力。

45-羟基色氨酸

5-羟基色氨酸是神经递质5-羟色胺生物的合成前体,是天然抗抑郁剂,对于治疗失眠、纤维肌痛、肥胖、小脑运动失调以及慢性头痛也有很好的效果。其2012年产量136.4吨,销售额3200万美元;预计2019年销售额将达到5100万美元。其减肥功效潜在市场巨大,然而,因原料供应问题限制了其应用。化学合成5-羟基色氨酸过程中,存在羟化反应位置选择性的问题,产物为混合物。目前的方法是从加纳籽中提取,原料问题难以解决。生物法合成5-羟基色氨酸过程中,动物来源的色氨酸羟化酶不稳定,需要特殊辅因子。

该课题组设计了一条新的5-羟基色氨酸生物合成途径,避免使用动物来源的色氨酸羟化酶,是基于底物相似性的酶的挖掘的又一成功例子。

5)大豆异黄酮

大豆异黄酮可被肠中细菌转化为类似于激素的化合物,具有微弱雌性激素和抗氧化活性,可阻滞血管增生,断绝养料来源,从而延缓或阻止肿瘤病变成癌症,可有效抑制白血病、结肠癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌的发生。大豆异黄酮有着重要的经济价值和社会价值。由于大豆中异黄酮的平均含量仅为0.2%,因此分离提取存在很大困难。目前,大豆异黄酮的生产工艺得到的大豆异黄酮产率较低、成本较高。

该课题组发明了以PGMA为基本骨架及环糊精为活性基团的专用分离介质,一步纯化异黄酮纯度可达90%以上,收率大于95%,性能优于现有的介质。从而实现了黄酮及皂甙、水溶性成分等的高效分离。

有抗癌活性的枇杷叶化学成分利用

技术简介

枇杷叶是一种传统中药,含有多种活性成分。为了研究枇杷叶化学成分的结构及药理活性,本技术对枇杷叶进行提取分离,鉴定所得成分的结构,并且检测部分化学成分的抗肿瘤活性。分离鉴定:枇杷干燥叶经过90%乙醇回流提取后,浓缩提取液,逐次萃取浓缩液,分别进行分离纯化,结果从枇杷叶乙醇提取物中分离到15个化合物。依据理化性质和波谱数据鉴定所得化合物为:乌苏酸(1)、蔷薇酸(2)2α,3α,19α-三羟基-12--28-齐墩果酸(3)、齐墩果酸(4)2α,19α-二羟基-3-羰基-12--28-乌苏酸(5)2α,3β,13β-三羟基-11--28-乌苏酸(6)2α-羟基白桦脂酸甲酯(7)、科罗索酸甲酯(8)、乌苏醇(9)、科罗索酸(10)β-谷甾醇(11)2α,3α,19α,23-四羟基齐墩果酸(12)、正二十一烷醇(13)2α,3β,19α,23-四羟基-12-双键-28-O-β-D葡萄糖乌苏苷(14)、槲皮素(15)。化合物679121314首次从枇杷属植物中分离得到。抗肿瘤活性实验:本技术利用MTT法、CCK-8试剂盒检测法来检测枇杷提取物对癌细胞的抑制率。结果发现化合物110和混合物在体外对PC-3细胞具有很好的抑制率,化合物412PC-3有一定的抑制作用。化合物110在体外都对B16-F10细胞有抑制作用。再用酶联免疫的二位点一步法来检测三萜对B16-F10小鼠黑色素瘤分泌INF-γTNF-α的影响,研究三萜对肿瘤细胞产生抑制作用的机理,但发现INF-γINF-α的分泌量没有增加。